健康と食品の解説
ボトックス美容のすべて:皺のばし美容のボツリヌス菌毒素の長期間使用は安全か
2016/12/01
朴大統領が公務中に施術したと噂され、韓国の美容整形過熱が 相変わらず話題ですが人口当たりの施術数は日本も負けてはいません。 アメリカ、フランス、ブラジル、イタリアなどとともにトップ10の一角を占めます。 最新データはありませんが施術総数では5年くらい前は日本が韓国を凌いでトップ5くらいに 位置していました。 上記のデータは整形手術数であってプチ整形といわれるボトックス注射は集計外。 顔の美容整形は6割以上がボトックスなどポツリヌス毒素系注射薬が 占め、最近はプチを加えれば中国、韓国、台湾などアジアの美容整形総数が欧米をはるかに 超えていると推測できます。 1. 誇大宣伝で消費者を煽る(あおる)悪徳整形クリニック 2. セックス・アンド・ザ・シティ(SATC)とボトックス(Botox) 3.ボトックスは危険なボツリヌス菌毒素の医薬品 4.ボツリヌス菌毒素(Botulinum Toxin)とは 5.難病治療に使用されるボツリヌス菌毒素 6.ボトックスビスタ(Botox Vista)の開発と副作用の発生 7.様々なブランドで売られる美容用ポツリヌス菌毒素AとB 8.副作用覚悟で使用する医療用のボトックス 9.ボトックス・ビスタ使用に関する厚生労働省の警告(抜粋) 10.ボツリヌス毒素A型が顔の皺(しわ)に作用するメカニズム 11.ボツリヌス菌とボツリヌス菌毒素 12.ボツリヌス中毒症 13.FDAが米国のアラガン社(Allergan)に出した警告書 14.クロストリディウム属 (Genus Clostridium)とは 15.破傷風菌 (クロストリジウム・テタニ)(Clostridium tetani) 16.ウエルシュ菌(Clostridium perfringens)(Clostridium welchii) 1.誇大宣伝で消費者を煽る(あおる)悪徳クリニック 近年のボトックス世界市場は約25億ドル/年(約2,700億円) 世界の平均的な施術料は1回340ドル(約37,000円) 利用者の平均年齢は40-59才くらい。 利用者は年間で医療、美容を合わせて延べ20-30万人といわれます。 美容目的のボトックスは複数回の利用者がほとんどで、統計が信用できない 中国がありますから利用者実数は不明。 ボトックスは副作用を無視できない毒素に関わらず、美容関連クリニックの 宣伝文言は驚くばかり。 「厚生労働省認可の安心安全なポツリヌス注射」 錦の御旗は厚生労働省認可。 厚生労働省は2009年に許可してから、メーカーや美容整形医師のあまりの無法ぶりに あわてて警告ともいえる矢継ぎ早の条件を付加しています。 米国でもFDA認可を逆手に取られて悪質な業者、美容整形医師が急増したために対策に 苦慮しているのが実情です。 新しい医薬品の安全性とは急性事故が起きる可能性が低いという程度に 理解すべきで、全てに安全では無く、ましてや長期的な安全性は誰も保証できません。。 厚生労働省認可といえどもパーフェクトに安全とは言えず、後に取り消された実例は 幾つもあります。 美しくなりたい女性に応え認可範囲を厳守して、まじめに取り組んでいるのが 善良なクリニック。 ネット上で比較サイトと称して公平を装い、使用経験者、専門医師などが出演した 劇場型宣伝で競争相手のクリニックを中傷、誹謗するのが悪徳クリニック。 お金に汚い悪徳クリニックは公平な検証を装いながら最終的な結論は 「自分のところだけが安全で、他所は信用できません」。 俳優、モデルなどプロばかりでなく、悩み多き一般の40代、50代の女性がそれを信じて なけなしのお金を投じています。 束の間の美はわずか3か月間。 美容整形は保険の適用外。 繰り返し使用で支払いは数十万円以上(利用者によっては数百万)になりますから 分割払いやクレジットカード。 施術を繰り返せば美容効果が薄れ、アナフィラキシーなど副作用の危険性が増幅してきます。 大手製薬会社による治験、試験データのねつ造、副作用の隠ぺいが珍しくない実情では 中堅製薬会社や悪徳クリニックのモラル欠如など驚くことが無いのかもしれませんが、 基本的に医療、美容方法選択は自己責任。 副作用の有無は自己判断しなければならないでしょう。 2.セックス・アンド・ザ・シティ(SATC)とボトックス(Botox) やや古い話ですが、2008年8月に封切られた表記の映画は、マンハッタンで生活する 4人のキャリアー・ウーマンを描いたテレビドラマの映画化。 結婚式を控えた主役のキャリー・ブラッドショーが50才近くなった友人に ボトックス注射を薦められるシーンがあります。 白人種は有害紫外線の影響を受けやすく、40才になるキャリーは 目の周りの疲弊が目立つからです。 ところがキャリーはイェスともノーとも言いません。 当時のボトックスは已むを得ない難病の患者が使用する医薬品のみ。 製造会社のアラガン社が販路を広げるために違法な目の周りの皺(しわ)取り 効能を謳ったために、「悩める40代の女性」が飛びつきました。 3.ボトックスは危険なボツリヌス菌毒素の医薬品 ボトックス(Botox)は顔などの筋肉が異常に痙攣する難病治療に使用される 医薬品(注射薬)の商品名。 目周りの難病治療にボツリヌス菌毒素が使用できることを発見した 米国のアラン・スコット医師(Alan B. Scott)があまりに危険なために製品化を 断念したいわくつきの毒素です。 その後2000年代初期になると活きたボツリヌス菌のA型毒素(Botulinum Toxin)を 主剤にした医療用注射薬を米国のアラガン社(Allergan)が開発、承認されました。 医薬品として用途限定で許可されたものですが、アラガン社は 2002年頃からボトックスが、老化隠し、しわ取りの美容目的にも 使用できることを示唆する宣伝広告をしていました。 このころから日本やアジア諸国でも、医師が代行輸入によってしわ取り美容に ボトックスを使用する例が急増。 このような目的外使用の現状に、医薬品として許可した米国の FDA(医薬品安全の監督をする政府組織)は、ボトックスは皺(しわ)取りの 医薬品としては許可していない(Not for wrincle)と警告。 瞼(まぶた)など目の周囲に使用した場合に眼瞼下垂症(ptosis)など重篤な副作用が 予期されていたからです。 4.ボツリヌス菌毒素(Botulinum Toxin)とは ボツリヌス菌毒素は猛毒として知られ、第二次世界大戦の頃からイラク戦争まで、 半世紀以上にわたりバイオ兵器として話題となっている細菌毒素。 細菌そのものは何処にでも存在するものですが、細菌から毒素を生じると 致死率30~70%の猛毒となります。 通常は毒素が保存の悪いソーセージなど腸詰から発生することが知られていましたが、 最近の中毒の大部分は、自家製の、消毒が充分でない、瓶詰めなどから発生しています。 5.難病治療に使用されるボツリヌス菌毒素 ボツリヌス中毒症を起こす恐ろしい毒素も、その神経毒作用が利用され、 医療に使われています。 ボツリヌス菌毒素は主として難病である、 下記の神経系統障害(neurological dysfunction)治療に使用されています。 アラガン社(Allergan)が許可された医薬品もこれ等の分野です。 *ジストニア(cervical dystonia 、oromandibular dystoniaなど) 唇や頬の筋肉異常痙攣により口語障害が起きる。 *眼瞼痙攣(blepharospasm) *斜視(Strabismus) *ギラン・バレー症候群(Guillain-Barré syndrome) 手足に筋肉異常がおきる。 6.ボトックス・ビスタ(Botox Vista)の開発と副作用の発生 サクラメント(カリフォルニア)の整形医リチャード・クラーク(Richard Clark)氏が ボツリヌス菌毒素A使用による皮膚の皺(wrinkles)除去に関する論文を発表したのが1989年。 1992年にはカナダの眼科医、皮膚科医の夫婦が眉間(glabellar)の皺除去に関する論文を 発表しています。 重篤な副作用があり、扱いの難しい難病治療専用のボトックスを健康な人の美容目的に 使用しつづけることは違法。 メーカーは2000年頃より毒素を弱めた美容目的の比較的安全なボツリヌス菌毒素開発を 目指していました。 2009年1月にグラクソスミスクライン社(GlaxoSmithKline:GSK)が 美容用ボトックスビスタの日本での承認を取得。 「ボトックスビスタ注用50単位」が同年2月に発売開始されました。 規制区分は生物由来製品、毒薬、処方せん医薬品。 開発された毒素はA型ボツリヌス毒素製剤(onabotulinum toxinA)。 医療用にくらべ安全性はやや高くなりましたが効果は3か月間くらい。 その後は繰り返し注射し続けなければ初期の効果は得られません。 また繰り返しの使用により抗体が発生し、効果が得られなくなる事例が少なくないようです。 再施術はアナフィラキシー(過剰抗体反応によるショック死)に注意しなければならないのは 言うまでもありません。 グラクソスミスクライン社は当初、ビスタは美容用に開発された安全な医薬品であると 公表していました。 ところが施術例が多くなるに従い、医療用ボツリヌス毒素製剤同様の 副作用報告が多くなり、消費者団体などから激しい攻撃を受けるようになりました。 日本でも厚生労働省が承認後に新たな警告事項を追加しています(第9項)。 世界各国で特に問題となっているのはボツリヌス毒素の他部位への転移。 2009年に美容用として認可されたばかりですから長期的な安全性は不明。 短期的な副作用が話題になり始めています。 *妊婦、高齢者などの被施術者は当初より制限されています。 7.様々なブランドで売られる美容用ポツリヌス菌毒素AとB 現在欧米で美容用に使用できる主なポツリヌス菌毒素は 米国アラガン社(Allergan):Botox。 ドイツMerz製:Xeomin。 英仏両国で開発されたIpsen製:Dysport。 中国製の:Lantox, Prosigneほか 韓国Medytox Solutions, Inc.製の:Neuronox(米国ではSiax) 。 頸部ジストニア治療用に開発された 米国Solstice Neurosciences, LLC(US WorldMeds)製:*Myobloc(Neurobloc) (ボツリヌス菌毒素Bを混入した製品) ルーツが同じ製品でも国により様々なブランドで売られています。 *米国のMyoblocはエーザイ(株)が日本、ヨーロッパで販売をしています。 何処の国でもポツリヌス菌毒素美容は儲かる商材として認知されているようで 「ヒアルロン酸皮膚注入はボトックスと並んで儲かる(lucrative)注射充填剤」と 比較紹介されているのが不気味です。 「Juviderm and Restylane facial dermal fillers are also growing in the lucrative injectable filler market」 Juvidermはアラガン社のブランド名。 Restylaneは英国のGalderma (UK) Ltd が開発したもの。 いずれもヒアルロン酸皮膚注入薬材です。 8.副作用覚悟で使用する医療用のボトックス 難病治療のボトックス、美容用皺取りのボトックス・ビスタは使用量や 使用法が大変難しい医薬品であるため厚生労働省は「なぜ認可したのか」 といわれるほど様々な条件を付加して承認しています。 「(厚生労働省)本剤を使用する場合は、講習を受けた医師で、本剤の安全性及び 有効性を十分理解し、高度な解剖学的知識及び本剤の施注手技に 関する十分な知識・経験のある医師が行うこと」 アメリカなどでは賠償の免責契約や弁償保険をかけてから診療を行う 医師も多いようです。 米国の研究者に拠れば ボツリヌス菌治療の副作用として、 神経系統障害医療対象者の15 %から 25%に、眼瞼下垂症(ptosis)、 二重視(diplopia)が発生するといわれ、難病治療にあたり、 副作用防止に免疫グロブリン(immune globulin)を使用することもあるようです。 医療用ボトックスは日本では輸入が禁じられていましたが医師の 個人輸入で施術されていました。 9.ボトックス・ビスタ使用に関する厚生労働省の警告(抜粋) GSK社に認可した厚生労働省は細かな条件付きの承認であるにかかわらず 効能、安全性に誇大宣伝を続ける業界に度重なる改訂警告を出しています。 「厚生労働省認可」が錦の御旗になってしまったからです。 ボトックス・ビスタのいくつかの警告例をあげれば (厚生労働省) 「本剤を使用する場合は、講習を受けた医師で、本剤の安全性及び 有効性を十分理解し、高度な解剖学的知識及び本剤の施注手技に 関する十分な知識・経験のある医師が行うこと」 「本剤の有効成分は、ボツリヌス菌によって産生される A型ボツリヌス毒素であるため、使用上の注意を熟読した上で、 用法及び用量を厳守し、眉間の表情皺以外には使用しないこと」 (注射承認箇所は厚生労働省の警告に添付されている下記イラスト参照) 「用量は3か月合計で360ユニットまで」 「施術は65歳未満の成人に限定」 「ミオクローヌス性ジストニー、脳性麻痺及び内転型の攣縮性発声障害の患者で、 ボトックス注用による治療中に因果関係を否定できない死亡例の報告がある。」 「頸部関連筋へのボトックス注用の投与により、呼吸困難があらわれることがある。 [ボトックス注用による治療中に因果関係を完全に否定できない死亡例の報告がある。 呼吸障害、嚥下障害等頸部関連筋に関する副作用があらわれるおそれがある。 嚥下障害から嚥下性肺炎を引き起こし、また、投与部近位への拡散により 呼吸機能低下に至ったとする報告がある」 「眼瞼痙攣患者に、ボトックス注用を1回投与量として100単位を投与し、 投与筋以外の遠隔筋に対する影響と考えられる呼吸困難及び筋無力症が 発現したという報告がある」 「65歳未満の成人にはA型ボツリヌス毒素として合計20単位(1回0.1ml 4単位)を 左右の皺眉筋に各2部位(合計4部位)及び鼻根筋1部位に 均等に分割して筋肉内注射する」 2014年1月の改訂警告(第5版:アンダーライン部分) 「眉間の表情皺を対象とした国内臨床試験において、総症例578例中、188例(32.5%)に 臨床検査値異常を含む副作用が報告された。 その主なものは、頭痛31例(5.4%)、眼瞼下垂29例(5.0%)、そう痒感24例(4.2%)であった。 眉間の表情皺を対象とした海外臨床試験において、安全解析対象症例778例中、 130例(16.7%)に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。 その主なものは、頭痛45例(5.8%)、眼瞼下垂25例(3.2%)、 注射部位疼痛10例(1.3%)であった(承認時)。 眉間の表情皺を対象とした使用成績調査において、安全解析対象症例595例中、 7例(1.2%)に副作用が報告された。その内訳は、注射部位疼痛2例(0.34%)、 帯状疱疹1例(0.17%)、口の錯感覚1例(0.17%)、筋萎縮1例(0.17%)、ざ瘡1例(0.17%)、 アレルギー性皮膚炎1例(0.17%)、湿疹1例(0.17%)であった(第6回安全性定期報告時)」 10.ボツリヌス毒素A型が顔の皺(しわ)に作用するメカニズム ボツリヌス毒素は末梢の神経筋肉における細胞のアセチルコリン放出 (次の細胞にアセチルコリンを伝達する作用)を阻害して、 筋肉の収縮を止めてしまいます。 神経細胞には、細胞膜にアセチルコリンの受容体(レセプター)がありますが、 ボツリヌス菌毒素A型やC・E型は、この受容体の働きを阻害し、 筋肉の収縮を止めます。 目の周りや、顔の皮膚は加齢と共に張りを失い弛緩しますが、 顔面の末梢筋肉が収縮する作用は継続していますから、弛緩した皮膚が収縮して、 しわが目立ちます。 この収縮を上記のように、ボツリヌス菌の毒素が阻害することにより、 筋肉が弛緩します。 弛緩した抹消筋肉は皮膚を引っぱりませんから、しわが目立たなくなります。 「(厚生労働省)末梢の神経筋接合部における神経終末内での アセチルコリン放出抑制により神経筋伝達を阻害し、筋弛緩作用を示す」 「神経筋伝達を阻害された神経は、軸索側部からの 神経枝の新生により数ヵ月後には再開通し、筋弛緩作用は消退する」 ボトックス・ビスタは3か月間ごとの繰り返しの注射が必要 11.ボツリヌス菌とボツリヌス菌毒素 ボツリヌス菌の学名はクロストリジウム・ボツリナム(Clostridium botulinum)。 特異な性質を持つクロストリジウム属(Genus Clostridium)の細菌。 ボツリヌス菌には7種類の異なる型が発見されており、 AからGまで記号がつけられています。 美容に使用されるのは主としてA型毒素。 ボツリヌス菌毒素(botulinum toxins)の構造は、単鎖のポリペプチド(糖タンパク質)。 神経毒に分類されます ボツリヌス菌毒素を産生する細菌にはボツリヌス菌の他 Clostridium baratii とClostridium butyricumの三種類があります。 ボツリヌス菌毒素の他の型は、神経細胞への作用場所が異なります。 神経細胞顆粒膜内にあるアセチルコリンの小細胞(小胞)が作用するには シナプトブレビン(Synaptobrevin)という酵素が必要。 ボツリヌス菌毒素はこの酵素を阻害して、その放出を止めます。 12.ボツリヌス中毒症 ボツリヌス菌毒素によるボツリヌス中毒症には、いくつかの型があります。 第一がボツリヌス菌による食中毒発生型(foodborne botulism)、 第二が、傷型(wound botulism)、 第三が乳児型(infant botulism)。 一般にはボツリヌス症は、ヒトからヒトへは感染しませんが、 稀に成人に感染する型があるともいわれます。 ボツリヌス菌の各型に対しては 抗毒素が開発されていますが、全ての型を持つ国家機関は多くはありません。 13.(参考)FDAが米国のアラガン社(Allergan)に出した警告書 This Warning Letter objects to Allergan, Inc.'s dissemination of promotional materials for the marketing of BOTOX® COSMETIC Botulinum Toxin Type A. Specifically, we refer to three journal advertisements for BOTOX® COSMETIC titled, "People Like You" (BTXC142) and (BTXC140) and "We promised to grow old together, not look old together" (BTXC141) that have been disseminated in May and June 2003. The Advertising and Promotional Labeling Branch (APLB) in the Food and Drug Administration's (FDA's) Office of Compliance and Biologics Quality has reviewed these advertisements and has concluded that they are in violation of Section 502(n) of the Federal Food, Drug and Cosmetic Act (the "Act") and its implementing regulations.June,23,2003 (FDA公開資料) 14.クロストリディウム属 (Genus Clostridium)とは クロストリジウム属の菌は土の中でよく見られ、感染型の細菌とは異なり 毒素型といわれます。 クロストリジウム属の毒素菌には著名ないくつかの菌があり、ボツリヌス菌はその一つ。 クロストリジウム属の菌は酸素不足など悪環境におかれると、芽胞と呼ばれる 厚い皮膜に包まれた球状体に変化して生き続けます。 死滅させるには高圧で120度以上の高温を得て、15分以上は煮沸する必要があります。 クロストリジウム属でボツリヌス菌の他に著名なのは、破傷風菌とウエルシュ菌です。 15.破傷風菌 (クロストリジウム・テタニ)(Clostridium tetani) 偏性嫌気性のグラム陽性桿菌。外傷部位から軟部組織に菌が侵入する。 北里柴三郎博士によって初めて純培養に成功しました。 16.ウエルシュ菌(Clostridium perfringens)(Clostridium welchii) 食べ物に菌が混入して食中毒症がおきます。 ウエルシュ菌(Clostridium welchii)は、研究者間では クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)という名称で 分類されるようになりました。 ウエルシュ菌はボツリヌス菌同様、自然界に広く分布しています。 加熱によって他の菌は死滅しても、ウエルシュ菌が生き残り、 冷却時に繁殖するケースがあります。 家庭より、大量生産の弁当などに発生しやすいと言われます。 初版:2004年5月 改訂版:2008年9月 ボトックス(Botox)はボツリヌス菌毒素の医薬品(2008/09/06改訂) 改訂版:2014年11月 改訂復刻版:2016年12月 データは最新ではありません。 (広告) 歴史が浅いバイアグラは化学合成物質ですから長期間服用の安全性は不明ですが、 その機能は窒素合成阻害酵素の阻害機能。 シトルリンが窒素合成の素材として機能し、レスべが窒素合成酵素を作り出す 機能と切り口は異なりますが、中枢神経を興奮させる媚薬、催淫剤と 一線を引く点では同じです。 ブドウ・レスベラトロールが関わる窒素合成とサイクリック・ジーエムピー(GMP)の産生 シトルリンとレスべの超お買い得セット. もちろん個別でもお買い求めいただけます. 強い抗酸化作用は白い美肌作りにも最適. https://www.botanical.jp/item_view.php?item_number=28 レスベはフランス産の天然赤ブドウを原料に日本で初めて作られた ブドウ・レスベラトロール・サプリメント. 最初のモデルの開発を始めてからすでに30年を超えました。 レスべのブドウ・レスベラトロールはイタドリ由来のものや、医薬品目的に 化学合成された合成レスベラトロールとは全く異なる物質。 天然レスベは過剰摂取が不要ですから長期間摂取の安全性や慢性炎症を抑制する効能は ブドウを食するのと同じです ニューモデルは天然の赤ブドウが持つトランス型ブドウポリフェノールのスチルベノイドと プテロスチルベン、ケルセチン、CoQ10、 最新の長寿補酵素ナイアシン(NAM,NAD+, NMNなどの総称)を配合し、 天然ブドウ同様の卓越した抗酸化能力を保持しています. 世界でホットな話題となっている、最も先端的な健康長寿のコンビネーションです. 朝のすこやかな目覚めは病気知らずの健康のもと。「目覚めすっきりアサイーナ」 発売15周年記念のレスベが値下げ. 親戚といえるアサイーもリニューアルし実質的な大幅値下げ. 2ヶ月分が会員価格で1899円(税込). 大型のカプセルを使用し1カプセルで500㎎のアサイーとなりました. 「ブドウ・レスベラトロールが関わる窒素合成と サイクリックジーエムピー(GMP)の産生」 http://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=66 エネルギー源となるエーティーピー(ATP:アデノシン三リン酸)とは http://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=147 「バルクワインの重金属汚染と無添加ワインのからくり」 http://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=448 「ヒジキなどの食品ヒ素に肺がんリスク:国立がん研究センター」 ヒジキは必ずしも健康食品ではありません http://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=123 https://www.botanical.jp/item_view.php?item_number=36 https://www.botanical.jp/item_view.php?item_number=1011 歴史が浅いバイアグラは化学合成物質ですから長期間服用の安全性は不明ですが、 その機能は窒素合成阻害酵素の阻害機能。 シトルリンが窒素合成の素材として機能し、レスべが窒素合成酵素を作り出す 機能と切り口は異なりますが、中枢神経を興奮させる媚薬、催淫剤と 一線を引く点では同じです。 バイアグラ、マカや朝鮮ニンジンなど植物のアルカロイドを催淫剤として過剰摂取となる方が増え 前立腺がん、機能不全(ED)、腎不全などの原因を疑われています。 シトルリンはレスベと相乗させれば少量で十分ですから過剰摂取を控えましょう。 ブドウ・レスベラトロールが関わる窒素合成とサイクリック・ジーエムピー(GMP)の産生 シトルリンとレスべの超お買い得セット. もちろん個別でもお買い求めいただけます. 「ブドウ・レスベラトロールは体細胞内でガン阻害物質に変化する」 http://www.botanical.jp/library_view.php?library_num=196 レスヴィーヌ・ルージュ:ギリシャ時代から愛用されてきたブドウ古樹の葉. 有機栽培された農薬フリーのブドウ葉 レスベの補完に最適.フランスでは漢方薬同様に薬局で売られています. 「煎じるブドウ・レスべラトロールで長寿と美容へ最短距離」 JAS認定有機食品.東京都特別推奨食品のケール100%. 安全な天然カルシウム豊富な特殊土壌で栽培. 各種天然ビタミン、ミネラル、アミノ酸が最も豊富な野菜のケール100%で作られた 天然マルチ栄養素・サプリメント.他野菜の混入なしに飲みやすい美味しさを持っています 賦形剤は一切使用していません。 http://www.botanical.jp/item_view.php?item_number=53 「サメの肝油とスクアレン/スクワレン(Squalene)とは」 サメの肝油が含有する成分の強力な免疫力強化作用は、食品の中では最大とも言われており 1900年代より、その秘密を解明する研究が続けられた結果、免疫に不可欠な白血球の増加に働く アルコキシグリセロール(alkoxyglycerols)を発見しました。 30粒から40粒に増量となりました リッチスクワレンは汚染の進む太平洋産原料を避け、 希少なオセアニア近海産原料で安全性を確保しています. |
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