レビトラ（ED改善薬）の効能と発酵大豆ペプチド／アルギニン（アミノ酸）による一酸化窒素の合成と血管平滑筋の弛緩
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乃木生薬研究所
研究開発部門のコラム

世界の食材に焦点を置いた
グルメガイド。

ニュース

1210レビトラ（ED改善薬）の効能と発酵大豆ペプチド
アルギニン（アミノ酸）による
一酸化窒素の合成と血管平滑筋の弛緩

2004年5月20日（木）

6月より新しいED改善薬（インポテンツ治療）、レビトラ（Levitra）（解説⑦）が発売される予定になりました。
ファイザー社のバイアグラと同様のPDE-5阻害作用（解説③）をもつ医薬品です。 欧米ではこのほかにも、リリー・アイコス社のPDE-5阻害剤、シアリス（CialisTM）（解説⑦）が発売されて、一千億円を超えるED改善薬市場は激しい競争となっています。
新発売のレビトラはドイツ・バイエル社とグラクソ・スミスクライン社の両社によって研究、開発されました。
すでにEUでは昨年3月、米国では昨年8月に認可、販売されています。
大手2社の日本進出により、1,100万人以上といわれる日本のED（erectile dysfunction）市場がまた話題となりそうです。
元来、PDE-5阻害剤は、高血圧、心筋梗塞、脳梗塞などに関与する、血管平滑筋の研究から生まれた副産物です。血管の平滑筋は血管の収縮と弛緩の制御に重要な役割を果たしますが、その制御（シグナル伝達）メカニズムは複雑で、多用な物質が関与しています（解説①）。
1980年代後半になり、血管内皮由来弛緩因子（endothelium-derived relaxing factor）(EDRF)と呼ばれていたシグナル伝達の重要分子が、体内でアミノ酸のアルギニンより合成（synthases）される、一酸化窒素（NO）であることが解明されました。
1990年代には、一酸化窒素が、血管系以外にも、神経系、免疫系で生体機能の維持に重要な働きをすることが、次々に明らかにされています。
一酸化窒素と、一酸化窒素が活性化させる血管平滑筋弛緩分子のサイクリックGMP（解説②）に関する研究には、1998年にノーベル賞（解説⑪）が授与されました。
バイアグラ、レビトラなどPDE-5阻害剤は、サイクリックGMP研究の延長線上で開発されたものです。
天然食品の分野でも、一酸化窒素と血管平滑筋弛緩の理論を応用する大豆食品の開発が進んでいます。
大豆のペプチドは、一酸化窒素を生産するアミノ酸のアルギニンを豊富に含みます。生体に重要な働きをする大豆のアルギニンを、より良く体内吸収させる研究から発酵大豆ペプチドが生まれ、副産物としての、ED（erectile dysfunction）改善に期待がもたれています（解説⑥⑧）。


解説******
　
一酸化窒素（Nitrogen monoxide）（通称Nitric oxide）(NO)の合成と多用な働き

  1. 一酸化窒素と細胞のシグナル伝達分子（cell signaling molecules）　
  2. 一酸化窒素とサイクリックGMP（cGMP）。海綿体への血流促進のメカニズム。
  3. 一酸化窒素とサイクリックGMP（cGMP）。海綿体への血流促進の阻害。PDE-5阻害剤
  4. 一酸化窒素の正と負の作用。
  5. 一酸化窒素と糖尿病
  6. 一酸化窒素と発酵大豆ペプチド
  7. 一酸化窒素とED（erectile dysfunction）の改善剤リスト（インポテンツ改善剤）（医薬品）
  8. 一酸化窒素産生を目的とする天然大豆食品（サプリメント）
  9. アポモルフィン（apomorphine）（中枢神経に作用する医薬品）（参考）
  10. PDE-5阻害剤の副作用
  11. 細胞のシグナル伝達物質関連、研究の歴史（ノーベル賞）
  12. 一酸化窒素とニトログリセリンなど硝酸薬（nitrates）の血管弛緩作用。心臓冠動脈の拡張（参考）
    　



①　一酸化窒素と細胞のシグナル伝達分子（cell signaling molecules）　
細胞のシグナル伝達は生体内でごく普通に発生している現象で、「生命維持活動」と言い換えることが出来ます。
このシグナル伝達には多くのタンパク質分子、非タンパク質分子が、伝達分子や受容体（レセプター）となって関わっています。
これまでに数百のタンパク質、ペプチド、アミノ酸、核酸（nucleotides）、ステロイド、レチノイド（retinoids）、脂肪酸、窒素、一酸化炭素（carbon monoxide 、CO)などのシグナル伝達分子が同定されています（HP山口大学医学部・小林誠教授らが発表、高血圧・心筋梗塞・血管障害の原因物質とその作用に新発見、2003年4月24日ニュース参照）。
ガス・タイプの窒素、一酸化炭素.は、細胞膜での作用過程が他の物質とはやや異なります。


②　一酸化窒素とサイクリックGMP（cGMP）。海綿体への血流促進のメカニズム　
  1. 五感により中枢神経が刺激されることが出発点となります。
  2. 中枢神経の活性により、海綿体の血管細胞に流入したカルシューム（Ca2+）が，カルシウム結合タンパク質のカルモジュリン（Calmodulin）(CaM).と結合し、一酸化窒素合成酵素*（NOS）を活性化します。
  3. 一酸化窒素合成酵素（Nitric oxide synthase）（NOS）により一酸化窒素(NO)が合成されます。
  4. 一酸化窒素(NO)合成には、アミノ酸のアルギニン（arginine）が使用されますが、アルギニンは2-Amino-5-uredovaleric acid（C6H13N3O3）という中間体を経て、シトルリン*（L-citrulline.）が合成され、一酸化窒素が分離されます。
    ＞＞*シトルリンの分子名はN-ヒドロキシアルギニン（N-(omega)-Hydroxyarginine）（C6H14N4O3）
  5. 一酸化窒素の合成促進により血中の一酸化窒素量が増加します。
  6. 一酸化窒素は細胞内の*可溶性グアニル酸シクラーゼ(guanyl cyclase) (またはguanylate cyclase) (SGC)酵素を活性化させます。（*グアニル酸シクラーゼには可溶性型と膜結合型の2種類があります）
    グアニル酸シクラーゼは細胞内のグアノシン三リン酸*（guanosine triphosphate）（GTP）をサイクリックGMP（環状グアノシン一燐酸、guanosine monophosphate ）（cGMP)に変換させ、その濃度を上昇させます。
    *グアノシン三リン酸はエネルギー源となるATP(アデノシン三燐酸)に変換もする分子です。（HP0019 エネルギー生成のメカニズム参照）
  7. サイクリックGMP（cGMP）濃度の増加は、cGMP依存性蛋白質リン酸化酵素（cGMP-dependent protein kinase）を活性化させます。
  8. cGMP依存性蛋白質リン酸化酵素は平滑筋の収縮動作源とも言われるミオシン（myosin）を脱リン酸化し続けることによって筋収縮を抑制します。
  9. 結果として、サイクリックGMP依存蛋白酵素は血管平滑筋の弛緩をもたらし、海綿体の血流を盛んにします。

*一酸化窒素合成酵素（nitric oxide synthase）（NOS）は体内の作動場所によりnNOS（neuronalNOS）（神経型NO合成酵素）、eNOS(endothelial NOS)（血管内皮型NO合成酵素）、iNOS(cytokine inducible NOS)（誘導型NO合成酵素）の3つのタイプに分けています。このタイプ別名称は　nNOSをNOS1のように、1-3の番号を付けて呼ぶこともあります。


③　一酸化窒素とサイクリックGMP（cGMP）。海綿体への血流促進の阻害。PDE-5阻害剤
不能（インポテンツ）の元凶は酵素ホスホジエステラーゼ（PDE）
上記プロセス（5）のグアニル酸チクラーゼ酵素には、これを阻害する酵素があり、それがホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase）の*タイプ5（PDE-5）です。
このPDE酵素がEDの元凶といわれ、この働きを抑えれば（阻害）、上記②の全プロセスは完遂し、海綿体の血管が弛緩して血液の流入が起こるわけです。この作用がPDE-5阻害剤の機能です。
バイアグラ、シアリス、レビトラはいずれもこのPDE-5阻害剤（oral PDE5 inhibitor）です。
*PDEは色々なタイプがあり、心臓や海綿体に存在するのがこのPDE-5です。


④　一酸化窒素(Nitric oxide, NO) の正と負の作用。
一酸化窒素はその作用が不明の時点では内皮由来弛緩因子（endothelium-derived relaxing factor）(EDRF)と呼ばれていました。
過去には、一酸化窒素が血管内皮細胞、神経細胞、マクロファージ（免疫系などで働く貪食巨大細胞）などの細胞で産生されると考えられていましたが、現在では一酸化窒素を作る一酸化窒素合成酵素（解説②の8参照）が体内のその他の細胞にも広く分布して一酸化窒素合成が行われることが明らかになりつつあります。
一酸化窒素の重要な働きは、情報伝達系にもあります。
脳神経シナプスの伝達物質として（synaptic transmission）細胞内のグアニル酸シクラーゼを活性化してサイクリックGMPを産生します。
この他、免疫系での一酸化窒素は細胞膜の酵素やイオンチャネル（HP1010海産毒が世界を救う(2)2004年1月13日（火）参照）にも作用します。
心筋梗塞などの治療に使用されるニトログリセリンなど硝酸薬（nitrates）（解説⑫）の血管弛緩作用は，硝酸薬が細胞の一酸化窒素を放出し、血管平滑筋の可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、サイクリックGMP （cGMP）を生成することを利用したものです。
中枢神経系では、一酸化窒素は神経の可塑性に関与するとも考えられているようです。
一酸化窒素（NO）は、「生命維持活動」に必須の分子ですが、多くの負の作用があることもわかってきています。情報伝達系では過剰な一酸化窒素が神経毒性（neurotoxicity）を示し、敗血症性ショック（septic shock）を起こすという報告があります。ある種の脳梗塞症（cerebral ischemia）など神経系の疾患治療には、神経毒性（neurotoxicity）を抑えるために、一酸化窒素合成酵素（nitric oxide synthase）（NOS）（解説②の3,4）を阻害するチオシトルリン（S-Methyl-L-thiocitrulline 、Me-TC) ,（ S-ethyl-L-thiocitrulline 、Et-TC)などの医薬品が用いられ、一酸化窒素の産生を阻害するようにしています。
また血管系での過剰な一酸化窒素は活性酸素と反応して、強力な酸化物質であるペルオキシナイトライト（peroxinitrite）の産生にも関わります。
諸病の根源ともなりうる活性酸素と反応して毒性を示すことについては、各分野で研究が進んでいますが、医薬品での過剰な一酸化窒素産生物質の摂取は危険が伴う可能性があるといえます。



⑤　一酸化窒素(Nitric oxide, NO)と糖尿病
糖尿病は血中の高血糖により誘発されます。
過剰な糖は脂質の代謝を促進し、コレステロールの合成によりLDL（低密度リポタンパク質）を増加させますが、悪玉コレステロールと通称されるLDLは酸化しやすく、一酸化窒素の産生に重要な細胞膜を損傷させます（HP DHA/EPA（オメガ3）再検証：優れた機能を持つ脂肪酸とは何? 脂肪酸の分類 参照）。
一酸化窒素合成能力の低下は血管収縮、血流低下、血小板の血管壁付着を招いて血栓形成を促します。
これが糖尿病の合併症で脳卒中、心筋梗塞が起きやすくなるメカニズムです。 糖尿病患者の性機能低下も、一酸化窒素合成能力の低下に由来します。
糖尿病患者の血中では抗酸化酵素のSOD（superoxide dismutase）が減少しており、毒性のある酸化酵素のスーパーオキサイドアニオン（superoxide anion）の産生が増加して、血液が酸化しやすくなっているといわれます。
　


⑥　一酸化窒素と発酵大豆ペプチド
最近話題の大豆ペプチドを特殊酵素により発酵（分子構造を換える）させた食品が発酵大豆ペプチドです。
一酸化窒素とサイクリックGMP合成の理論を、医薬品ではない天然の大豆で応用したものです。
発酵大豆のペプチドは一酸化窒素を生産するアミノ酸のアルギニンを豊富に含み、血管の平滑筋を弛緩させるサイクリックGMP、グアニル酸チクラーゼ酵素の大量合成を促進します。
経口摂取されたアルギニンにより、体内で大量に合成されたサイクリックGMPとグアニル酸チクラーゼ酵素が、合成を阻害する物質PDE-5（解説③）の働きに勝る量になることにより、ED（erectile dysfunction）を改善しようという概念です。
PDE-5阻害剤と切り口は異なるものの、同様に一酸化窒素の研究で開発された、副作用が少ないED改善食品として話題となっています。


⑦　一酸化窒素とED（erectile dysfunction）の改善剤リスト（インポテンツ改善剤）（医薬品）
  • バイアグラ（Viagra TM）PDE-5阻害剤　物質名、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）ファイザー社（Pfizer Pharmaceutical Products）　
  • レビトラ（Levitra）PDE-5阻害剤　物質名、バルデナフィル（vardenafil HCl）（塩酸塩）（monohydrochloride salt）ドイツ・バイエル社（Bayer Pharmaceuticals Corporation）とグラクソ・スミスクライン社（GlaxoSmithKline）両社によって研究・開発された医薬品です。
  • シアリス（CialisTM） PDE-5阻害剤　物質名、タダラフィル（tadalafil）　アイコス社（ICOS Corporation）とイーライリリー ・アンド・ カンパニーの合弁企業、リリー・アイコス社（Lilly ICOS）が開発、販売しています。現状では代行輸入によって一回分3000円-4000円くらいで４錠ぐらいからバラ売りされています。バイアグラの５割増しの価格です。持続性があるというのがセールスポイントですが、体内残留時間が長いことによる弊害もあると考えるのが自然です
  • ヌビーバ（Nuviva）PDE-5阻害剤。先行するヨーロッパ市場ではレビトラ（Levitra）がヌビーバ（Nuviva）の商品名で販売されています。
  • カベルタ（Caverta) PDE-5阻害剤、インドの製薬会社が生産する、バイアグラと全く同じクエン酸シルデナフィル製品です。
  • カマグラ（Kamagra)　 PDE-5阻害剤。カベルタと同様にインドの製薬会社が生産する、バイアグラと全く同じクエン酸シルデナフィル製品です。



⑧　一酸化窒素産生を目的とする天然大豆食品（サプリメント）
  • ソーヤダイナマイト（Soya Dynamite）日本製。大豆の胚芽ペプチドを特殊発酵。乃木生薬研究所の委託研究者が開発したもの。＞＞詳しくはこちら
  • ソサナ(Sosana)。　韓国製。　大豆の胚芽ペプチドを特殊発酵。ソーヤダイナマイトの研究者が開発した製品。


    ⑨　塩酸アポモルフィン（apomorphine hydrochloride）（中枢神経に作用する医薬品）
    ウプリマ、ユープリマ（Uprima）アボット社（Abbott laboratories Ltd）と武田薬品（株）が2000年に発売開始した舌下錠。合弁会社のTAPファーマシューティカルズ（TAP Pharmaceutical Products Inc）が発売元。
    日本では販売許可されていません。
    神経伝達物質であるドーパミン（dopamine）の分泌から中枢神経を刺激するといいます。
    アポモルフィンはモルヒネ（HP1110不整脈、脳卒中に青魚と大豆心房細動と強心配糖体ジギトキシン2004年3月8日（火）参照）から合成される物質。舌下錠のため効果は早いが、吐き気など副作用が強いといわれ、現在の販売動向は不明。クラス訴訟などもあるようです。
    塩酸アポモルフィンはパーキンソン症の治療に用いられてきました。
  • イクセンス（Ixense） ユープリマと同じ塩酸アポモルフィン(apomorphine hydrochloride)製剤。マーケッティング上の商品名が異なるだけです。


    ⑩　PDE-5阻害剤の副作用
    • 副作用　（頭痛、消化不良、鼻づまり、背部痛、筋肉痛、めまい、顔面紅潮）
    • 併用禁止の医薬品。 リトナビル、インジナビル、ケトコナゾール、イトラコナゾールなどCYP3A4阻害剤、硝酸剤（解説⑫）、一酸化窒素供与剤。
    • 飲んではいけない人　（重度の肝臓障害がある患者、透析治療を必要とする末期腎不全患者、低血圧の患者、最近の病歴に脳梗塞または心筋梗塞のある患者、不安定狭心症の患者、遺伝性網膜変性症の既往歴がある患者）（バイエル社、ファイザー社資料より）



    ⑪　細胞のシグナル伝達物質関連研究の歴史（ノーベル賞）
    1998年にノーベル医学・生理学賞が与えられたのは、「循環器系における信号伝達分子としてのNOの発見」(nitric oxide as a signaling molecule in cardiovascular system)の研究です。米国の3人の*科学者に授与されました。
    細胞のシグナル伝達物質分野でのノーベル賞は、最近10年で3度目になります。
    1992年には「生体制御機構としての可逆的蛋白質リン酸化の発見」(reversible phosphorylation)の研究に対して、エドウィン・クレブス博士（Edwin G. Krebs）とエドモンド・フィッシャー博士（Edmond H. Fischer）に与えられています。
    1994年には「糖タンパク質の役割と形質導入伝達」（role of G proteins in signal transduction）の研究に対してマーティン・ロドベル博士（Martin Rodbell）とアーサー・ギルマン博士（Arthur G. Gilman）が受賞しています。

    *ロバート・ファーチゴット博士（Robert F. Furchgott）the State University of New York、Brooklyn
    ルイス・イグナロ博士（Louis J. Ignarro） the University of California-Los Angeles
    フェリ・ムラド博士（Ferid Murad）the University of Texas Medical School、Houston


    ⑫　一酸化窒素とニトログリセリンなど硝酸薬（nitrates）の血管弛緩作用。心臓冠動脈の拡張
    硝酸薬*（nitrates）の血管弛緩作用は，硝酸薬が細胞の一酸化窒素（NO）を放出し、血管平滑筋の可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化、サイクリックGMP （cGMP）が生成されることにあります。
    cGMPは血管平滑筋の弛緩を促進し血流の梗塞を防ぎます。解説②のプロセスと同じ作用現象です。いずれも医師の処方が重要な危険な医薬品です。
    *硝酸薬（nitrates）のタイプ。　
      　　　　　　　　　
    • ニトログリセリン（nitroglycerin）
    • ニコランジル（nicorandil）
    • 一硝酸イソソルビト,イソソルビト・モノニトレート（isosorbide mononitirate, ISMN）脂溶性のニトログリセリンと異なり水溶性です。吸収が遅いといわれますが、効力が持続します。 2 二硝酸イソソルビド （isosorbide dinitrate, ISDN）

    発酵大豆ペプチド含有サプリメント


    サプリメント




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